Plusieurs types de schizophrénies ?

(Source : Psychomedia – février 2016)

Des recherches récentes menées par une équipe de l’Université de Washington- St Louis (sous la direction du psychiatre Robert Cloninger) avec d’autres Universités (Sud Floride , Granada) établissent qu’il y a différents types de maladies schizophréniques liés à des anomalies du cerveau .
Cela nous amène à une nouvelle façon de penser la maladie : les patients ayant tous un diagnostic identique de schizophrénie n’ont pas tous les mêmes problèmes et ces recherches nous font comprendre pourquoi.
En utilisant des techniques de résonance magnétique, les chercheurs ont découvert des anomalies dans certaines parties du corps calleux (ce faisceau de fibres nerveuses qui relie les hémisphères cérébraux droit et gauche et qui joue un rôle essentiel de communication inter-hémisphérique).
Ils ont ainsi repéré chez des malades diagnostiqués schizophrènes, des caractéristiques particulières dans trois parties spécifiques du corps calleux qui étaient liées chacune respectivement à des aspects différents de la maladie :
-> l’une aux comportements étranges et désorganisés
->l’autre au discours et à la pensée désorganisée et aux symptômes négatifs, comme le manque d’émotions
-> la troisième aux hallucinations .
En 2014, ce même groupe de chercheurs et plusieurs autres recherches ont montré que la schizophrénie n’était pas une seule maladie en repérant l’existence de 8 troubles génétiques distincts dont chacun avait une influence sur son propre ensemble de symptômes .
Ces recherches tendent ainsi à démontrer que la maladie schizophrénique est en fait un groupe hétérogène de maladies, par opposition à une seule maladie comme l’on pensait être le cas .
Ces découvertes devraient aboutir à de nouvelles recherches visant à adapter les traitements aux troubles spécifiques de chaque patient.
J.C.

Nouveaux regards sur la schizophrénie

Origine: Journal Le Monde

Une approche inédite, qui, même si certaines pistes ne sont encore que des hypothèses, donne un nouveau souffle à la recherche dans ce domaine.

Nouveaux regards sur la schizophrénie
Pourra-t-on un jour prévenir la schizophrénie ? « Il y a vingt ans, c’était inenvisageable. Aujourd’hui, c’est un objectif atteignable, assure le professeur Marie-Odile Krebs, chef de service à l’hôpital
Sainte-Anne (Paris), qui préside l’Institut de psychiatrie, incluant vingt et une équipes françaises. Nous pouvons maintenant proposer des prises en charge précoces, avant même le premier épisode
psychotique, ce qui réduit sensiblement le risque de basculer dans une schizophrénie. Et l’enjeu pour l’avenir est de pouvoir repérer les individus vulnérables, pour s’inscrire encore plus dans des
démarches de prévention. »
Avec une équipe internationale, la professeure Krebs vient de montrer que 80 à 90 % des personnes dites à « ultra-haut risque » qui feront un épisode psychotique dans l’année peuvent être
identifiées par un panel de 22 biomarqueurs sanguins. Il s’agit de molécules impliquées dans la réponse inflammatoire et immunitaire, de facteurs hormonaux et de facteurs de croissance, selon
l’étude à paraître dans la revue Translational Psychiatry.
Approche inédite
Prédire la survenue d’une schizophrénie par une simple prise de sang ? L’approche est inédite.
Jusqu’ici, les critères sont uniquement cliniques. « Il s’agit d’adolescents ou de jeunes adultes avec des symptômes d’abord peu spécifiques : troubles anxio-dépressifs, repli sur soi, baisse des
performances scolaires, abus de substances telles que le cannabis, puis plus spécifiques comme des distorsions perceptuelles, des idées fixes…, détaille Marie-Odile Krebs. Ces signes appelés « prodromiques » sont associés à un risque de 36 % de déclarer une schizophrénie dans les trois ans. Mais les travaux menés en Australie par Patrick McGorry à partir des années 1990 ont montré que, en prenant en charge ces jeunes, le taux de conversion passe à 10-15 %. » Les interventions précoces consistent principalement en des thérapies comportementales et cognitives, des méthodes de psycho-éducation, et une prise en charge des troubles associés : dépression, addiction… Les antipsychotiques ne sont en principe pas utilisés à ce stade. « Nous venons de débuter une étude pour évaluer les effets de techniques de gestion du stress chez des patients à ultra-haut risque de psychose », précise Mme Krebs.
Certes, ces stratégies d’intervention précoce sont peu développées en France, et l’ampleur de leur bénéfice reste même discutée, mais elles sont un bel exemple du vent nouveau qui souffle sur la
recherche et la prise en charge de la schizophrénie. Une bouffée d’air d’autant plus réjouissante que cette maladie, qui touche presque 1 % de la population, n’a longtemps guère bénéficié des progrès de la science.
Cette maladie fait toujours peur
Depuis les médicaments antipsychotiques, dont la deuxième génération est arrivée dans les années 1990, aucune molécule innovante n’a vu le jour. Or, si ces traitements luttent efficacement contre des symptômes de la maladie (délires, hallucinations…), leur effet reste modeste sur certains autres symptômes, comme l’absence de motivation et le retrait social, et les troubles cognitifs.
Dans le public, la schizophrénie fait toujours peur. Même associée à des personnalités de génie, comme le Prix Nobel d’économie John Nash (décédé le 23 mai à 86 ans), elle reste l’emblème de la
folie avec délires, violences… Le préjugé schizophrène = meurtrier, bien que démonté par de nombreuses études scientifiques, a toujours la vie dure. En pratique, la maladie se caractérise par des crises avec une forte anxiété, des idées bizarres ou délirantes et/ou des hallucinations. En dehors de ces périodes aiguës, il existe des signes plus permanents, telles que de grandes difficultés à s’organiser dans la vie quotidienne, souvent perçues, à tort, comme une paresse
pathologique.
Mais le regard devrait évoluer très vite. En quelques années, les chercheurs ont beaucoup appris sur cette maladie, qui apparaît désormais comme un dysfonctionnement de la connectivité
cérébrale, avec des formes intermédiaires liées à d’autres troubles neuropsychiatriques : maladie bipolaire, autisme…

Plus de 100 gènes impliqués
Comme de nombreuses pathologies chroniques, la schizophrénie résulte de la combinaison de nombreux facteurs, génétiques – plus de 100 gènes sont déjà impliqués – et environnementaux
(inflammatoires, infectieux, toxiques…).
« La schizophrénie, c’est comme un infarctus du myocarde, cela regroupe des pathologies de mécanismes différents qui aboutissent à un tableau clinique commun. Et comme dans l’infarctus, on
espère pouvoir prévenir les récidives, voire éviter l’accident », synthétise Guillaume Fond, médecin à l’hôpital Henri-Mondor (Créteil, AP-HP) et chercheur Inserm.
En analysant une cinquantaine d’études, ce jeune chercheur – qui coordonne un réseau de dix centres experts consacrés à la schizophrénie, avec le professeur Pierre-Michel Llorca, sous l’égide
de la Fondation FondaMental – (http://www.fondation fondamental.org/) vient de confirmer les liens entre une infection parasitaire, la toxoplasmose, et des troubles psychiatriques. « Le toxoplasme est deux à trois fois plus fréquent chez les personnes atteintes de schizophrénie, de troubles bipolaires ou de troubles obsessionnels compulsifs, que dans la population générale », souligne le docteur Fond.
Selon lui, jusqu’à un tiers des cas de schizophrénie pourraient être imputables à cette infection parasitaire, transmise par de la viande peu cuite, des crudités mal lavées, certains fromages et
parfois les chats. « Ces données nous semblent suffisantes pour réaliser un dépistage systématique de la toxoplasmose chez nos patients schizophrènes. Et nous allons conduire une étude pour savoir si certains antipsychotiques, qui ont une action antitoxoplasmique in vitro, pourraient être utiles en cas de sérologie positive », dit-il.
Une inflammation chronique
L’association est plausible. Lors d’une infection par la toxoplasmose, des parasites peuvent s’enkyster au niveau cérébral, en particulier au niveau du circuit dopaminergique, ce qui induirait une inflammation chronique, favorisant la survenue de troubles psychiatriques chez des sujets disposés. Dans le même esprit, Guillaume Fond cherche à identifier les biomarqueurs prédictifs d’une rechute de schizophrénie et de la réponse au traitement sur une cohorte de 400 patients (*).
« Nous constituons des biobanques avec de l’ADN, de l’ARN, des dosages immunologiques… », liste-t-il.
En collaboration avec l’association Unafam, le professeur Bruno Falissard (unité Inserm santé mentale et santé publique) coordonne de son côté une étude sur les symptômes précurseurs de schizophrénie et maladie bipolaire. « L’originalité, c’est de donner la parole aux parents des patients pour savoir comment ils ont vu les signes avant-coureurs, ce n’est pas médicocentré ! », souligne-t-il. Se montrant toutefois réservé sur les stratégies de détection précoce de la schizophrénie : « Comme pour l’autisme, il peut y avoir des effets secondaires au dépistage, pour le patient et sa famille. »
Du côté thérapeutique, les techniques de psycho-éducation ont le vent en poupe. Ainsi de la remédiation cognitive, dont le principe est de réhabiliter des fonctions cognitives altérées : mémoire,
attention, organisation, interactions sociales… dans un but de réinsertion professionnelle ou sociale.
« Des déficits cognitifs sont présents chez plus de 80 % des patients souffrant de schizophrénie, avant même que la maladie se déclare. C’est une atteinte à leur qualité de vie, une vraie souffrance », souligne la docteure Isabelle Amado (hôpital Sainte-Anne), dont l’équipe est l’une des plus à la pointe dans ce domaine.
Comme une préparation à une compétition
Récompensé en 2014 aux Etats-Unis, le modèle mis au point par cette psychiatre est désormais appliqué dans tous les centres publics de l’Etat de New York, et commence à essaimer en France.
« Certains de ces outils existent depuis vingt ans, mais ils n’étaient pas utilisés comme il aurait fallu.
Ce que nous avons montré, c’est que, pour une efficacité optimale, il faut un terreau parfait, c’està- dire que les patients soient bien stabilisés sur le plan médical », insiste la docteure Amado. Après
une évaluation complète, le programme dure trois mois avec un objectif précis, un peu comme une préparation à une compétition sportive, puis se prolonge par le projet de réinsertion.
Cet accompagnement personnalisé, pratiqué en individuel ou en groupe, fait appel à plusieurs méthodes, utilisant papier, crayon ou réalité virtuelle. L’équipe de Sainte-Anne utilise un parcours autour de l’hôpital où les patients doivent mener à bien un certain nombre de tâches : faire des achats, chercher des informations… Le centre utilise aussi un logiciel reproduisant une ville imaginaire. « Les premiers résultats montrent une amélioration de l’attention, de la sensation de bien-être physique et de la qualité des interactions sociales », se réjouit la psychiatre, qui raconte aussi de belles histoires de patients que ces thérapies ont aidé à se rééquilibrer. « L’objectif est de passer d’un parcours de soins à un parcours de vie », dit-elle.
Les progrès sont aussi palpables dans le domaine des modèles animaux. « Depuis cinq ans, les chercheurs fondamentaux font leur autocritique, car plus de deux tiers des médicaments efficaces
sur des modèles précliniques n’avaient pas de bénéfice clinique ou se révélaient toxiques chez l’homme. Dès lors, un gros effort a été entrepris pour concevoir des tests comportementaux plus
représentatifs des fonctions cognitives humaines », explique Thérèse Jay (directrice de recherche Inserm, Centre de psychiatrie et neurosciences, Paris).
Des travaux sur un modèle animal
La tâche est cependant ardue. « Des modèles animaux prédictifs et fiables sont indispensables en psychiatrie, mais ils restent difficiles à développer car ce sont des maladies complexes, avec souvent des tableaux borderline, des associations avec d’autres troubles… », poursuit la chercheuse. Il y a quelques années, elle a mis au point un modèle animal de schizophrénie, qui reproduit les anomalies de connectivité de la maladie au niveau du cortex préfrontal et de
l’hippocampe.
L’équipe étudie particulièrement l’influence de facteurs d’environnement comme le stress et le cannabis sur le développement de troubles psychiatriques. En injectant de façon chronique des agonistes cannabinoïdes à des rats adolescents, les chercheurs ont observé des déficits de mémorisation à l’âge adulte. « Ces anomalies ne sont pas retrouvées quand les injections de
cannabis sont réalisées à l’âge adulte, ce qui confirme que l’adolescence est la période la plus sensible vis-à-vis de cette drogue », insiste Thérèse Jay. Plus inquiétant encore, l’exploration du
cerveau des jeunes rats exposés au cannabis a permis de constater « une diminution des épines dendritiques (les zones de contact synaptique) et une plasticité cérébrale fortement ébranlée au
niveau du cortex préfrontal, des atteintes également décrites chez les malades schizophrènes ».
Le neuropharmacologue Corentin Le Magueresse (Inserm, Institut du Fer à Moulin, Paris) explore un autre modèle innovant. En mimant une infection virale peu après la naissance chez des souris, il a reproduit les pertes de synapses et l’activation de la microglie (population de cellules cérébrales impliquées dans les défenses immunitaires) décrites dans la schizophrénie. « La prochaine étape
sera de démontrer que c’est l’activation de la microglie qui induit la perte de synapses. Pour cela, on va réduire l’activité microgliale avec de la minocycline, un antibiotique, et regarder si cela restaure
les pertes synaptiques », détaille le chercheur. Selon lui, la recherche fondamentale sur la schizophrénie pourrait aussi bientôt passer par des modèles cellulaires, obtenus à partir de cellules
souches IPS. « L’intérêt est de pouvoir travailler avec les neurones d’un patient, dérivés à partir de cellules de peau. Mais ces modèles ne sont pas parfaits, car ils ne restituent pas la complexité des
réseaux de neurones. »

Par Sandrine Cabut

Des chercheurs mettent le doigt sur les mécanismes génétiques à l’origine de la schizophrénie 05.06.2015 (origine Revue Neuron)

Des équipes de recherche annoncent régulièrement avoir identifié un ou plusieurs gènes associés à la schizophrénie, mais parvenir à établir un réel lien de cause à effet est une autre paire de manches.
C’est pourtant ce que vient de réaliser l’équipe de Michael O’Donovan, de l’université de Cardiff, dans un article publié dans la revue « Neuron ».
Plusieurs mutations rares sont statistiquement liées au développement de la schizophrénie et notamment des mutations de type CNV. Les CNV sont des mutations qui consistent en une augmentation du nombre de copies d’un ou plusieurs gènes.
En 2014, 108 locus affectés par ces mutations avaient été identifiés par l’équipe de O’Donovan, au cours d’une analyse de très grande ampleur qui avait alors mis en évidence la piste immunitaire et la piste glutamatergique comme étant des explications possible de la pathologie.
Une analyse de plus de 16 000 patients
En 2012 et 2014, ces mêmes chercheurs ont pointé du doigt le rôle que pouvaient jouer les récepteurs NMDA au glutamate, impliqués dans la voie de signalisation Gabaergique, ou pour des protéines ARC régulant le cytosquelette des neurones.
Il fallait néanmoins savoir si des mutations touchaient les gènes codant pour ces deux protéines étaient présentes chez un grand nombre de malades. C’est désormais chose faite grâce à cette nouvelle série de travaux publiés dans « Neuron ».
Les auteurs ont ratissé le plus large possible, et ont analysé le génome de 11 355 patients avec de 16 416 contrôles non atteints, séquencé dans le cadre de trois larges études internationales. Ils ont recherché, au sein des CNV associés à la maladie, la présence de 134 gènes connus pour être impliqués dans divers aspects du fonctionnement du système nerveux. Parmi ces nombreux candidats, les mutations des récepteurs NMDA au glutamate étaient le plus souvent associées au diagnostic de la schizophrénie. Ce n’était pas le cas des protéines ARC, mais une nouvelle analyse a montré qu’on retrouvait fréquemment des délétions dans les gènes codant pour les protéines ARC.
Une famille de cibles thérapeutiques
« Le lien entre les dysfonctionnements du système glutamatergique et la pathophysiologie de la schizophrénie ne fait plus aucun doute », estiment les auteurs dans leur discussion. Ils soulignent : « les modèles théoriques qui font reposer l’explication de la schizophrénie sur les dysfonctionnements des récepteurs NMDA sont maintenant assez anciens, mais les nouvelles données génétiques suggèrent désormais que la contribution glutamatergique à la schizophrène embrasse une large variété de processus cellulaires qui convergent pour affecter la transmission synaptique des neurones gabaergiques et leur plasticité. »
En plus de prouver définitivement une cause génétique de la schizophrénie, les travaux de l’équipe de Michael O’Donovan permettent de dessiner les contours des mécanismes de la pathologie, identifiant du même coup toute une famille de cibles thérapeutiques.
Damien Coulomb