Des chercheurs mettent le doigt sur les mécanismes génétiques à l’origine de la schizophrénie 05.06.2015 (origine Revue Neuron)

Des équipes de recherche annoncent régulièrement avoir identifié un ou plusieurs gènes associés à la schizophrénie, mais parvenir à établir un réel lien de cause à effet est une autre paire de manches.
C’est pourtant ce que vient de réaliser l’équipe de Michael O’Donovan, de l’université de Cardiff, dans un article publié dans la revue « Neuron ».
Plusieurs mutations rares sont statistiquement liées au développement de la schizophrénie et notamment des mutations de type CNV. Les CNV sont des mutations qui consistent en une augmentation du nombre de copies d’un ou plusieurs gènes.
En 2014, 108 locus affectés par ces mutations avaient été identifiés par l’équipe de O’Donovan, au cours d’une analyse de très grande ampleur qui avait alors mis en évidence la piste immunitaire et la piste glutamatergique comme étant des explications possible de la pathologie.
Une analyse de plus de 16 000 patients
En 2012 et 2014, ces mêmes chercheurs ont pointé du doigt le rôle que pouvaient jouer les récepteurs NMDA au glutamate, impliqués dans la voie de signalisation Gabaergique, ou pour des protéines ARC régulant le cytosquelette des neurones.
Il fallait néanmoins savoir si des mutations touchaient les gènes codant pour ces deux protéines étaient présentes chez un grand nombre de malades. C’est désormais chose faite grâce à cette nouvelle série de travaux publiés dans « Neuron ».
Les auteurs ont ratissé le plus large possible, et ont analysé le génome de 11 355 patients avec de 16 416 contrôles non atteints, séquencé dans le cadre de trois larges études internationales. Ils ont recherché, au sein des CNV associés à la maladie, la présence de 134 gènes connus pour être impliqués dans divers aspects du fonctionnement du système nerveux. Parmi ces nombreux candidats, les mutations des récepteurs NMDA au glutamate étaient le plus souvent associées au diagnostic de la schizophrénie. Ce n’était pas le cas des protéines ARC, mais une nouvelle analyse a montré qu’on retrouvait fréquemment des délétions dans les gènes codant pour les protéines ARC.
Une famille de cibles thérapeutiques
« Le lien entre les dysfonctionnements du système glutamatergique et la pathophysiologie de la schizophrénie ne fait plus aucun doute », estiment les auteurs dans leur discussion. Ils soulignent : « les modèles théoriques qui font reposer l’explication de la schizophrénie sur les dysfonctionnements des récepteurs NMDA sont maintenant assez anciens, mais les nouvelles données génétiques suggèrent désormais que la contribution glutamatergique à la schizophrène embrasse une large variété de processus cellulaires qui convergent pour affecter la transmission synaptique des neurones gabaergiques et leur plasticité. »
En plus de prouver définitivement une cause génétique de la schizophrénie, les travaux de l’équipe de Michael O’Donovan permettent de dessiner les contours des mécanismes de la pathologie, identifiant du même coup toute une famille de cibles thérapeutiques.
Damien Coulomb

Un nouvel antipsychotique prometteur dans la schizophrénie

medscape

 

Colorado Spring, Etats-Unis – Les avancées thérapeutiques en psychiatrie sont devenues extrêmement rares. Lors du 15ème congrès international sur la recherche en schizophrénie (ICOSR), les résultats encourageants d’une étude de phase 2 avec un nouvel antipsychotique au profil pharmacologique différent de tous les autres médicaments du marché ont été présentés.

 

Un nouveau mode d’action pharmacologique

 

L’ITI-007) inaugure une nouvelle famille thérapeutique qui agit comme : antagoniste du récepteur 5-HT2A de la sérotonine (comme les autres antipsychotiques), comme modulateur des phosphoprotéines des récepteurs de la dopamine, comme modulateur glutaminergique et comme inhibiteur de la recapture de la sérotonine.

 

Pour cette raison, il pourrait être proposé pour le traitement de différents symptômes liés à la schizophrénie : troubles du sommeil, troubles positifs et négatifs, dépression associée et activités ou fonctions sociales.

Cet antipsychotique, ITI-007 (Intra-Cellular Therapies, New York) à la fois modulateur de la sérotonine, de la dopamine et du glutamate, semble en effet entrainer moins d’effets indésirables moteurs et métaboliques comparativement au référent rispéridone (Risperdal®). Pour le Dr Kimberly Vanover (investigateur principal et employé du laboratoire), « cette nouvelle classe pourrait réellement se démarquer des autres antipsychotiques. »

L’essai a randomisé 335 patients schizophrènes ayant présenté récemment un épisode d’exacerbation. Ils ont été randomisés entre un groupe à la dose de 60 mg/j, un groupe à 120 mg/j et un groupe placebo durant 4 semaines.

Le critère de jugement principal porte sur l’échelle PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) à 28 jours qui s’avère significativement améliorée comparativement au placebo dès la dose de 60 mg/j.

« Le traitement à 60 mg était aussi actif qu’un comparateur antipsychotique tel que la rispéridone sur les symptômes positifs et plus actif sur les symptômes négatifs qui s’aggravent généralement avec la risperidone. L’ITI-007 à 60 mg a aussi permis de faire baisser significativement les signes dépressifs par rapport au placebo » a commenté l’investigateur.

L’analyse des facteurs sociaux et émotionnels a elle aussi été en faveur de l’ITI-007.

La tolérance du traitement aux deux doses a été bonne, avec notamment des effets indésirables comparables au placebo avec la dose de 60 mg/j (plus de somnolence en revanche avec la dose de 120 mg/j). La modification des paramètres métaboliques (insuline, glucose, triglycérides, cholestérol total, LDL cholestérol, prolactine) était moindre comparativement à un antipsychotique référent (rispéridone) et aucun effet sur la fonction cardio-vasculaire n’a été détecté (pas de tachycardie, ni d’allongement du QT).

Enfin, la prise de poids s’est révélée limitée à 28 jours.

Pour le Pr Charles Schultz (Minneapolis, Etats-Unis) interrogé par l’édition internationale de Medscape « ce traitement pourrait être aussi efficace que la clozapine, mais sans effets négatifs liés au blocage de la dopamine ». Une étude de phase 3 est déjà en cours. Elle permettra de préciser la place de ce nouveau traitement dans l’arsenal antipsychotique.

REFERENCE :

  1. 
Vanover K, Mates S, Davis R. ITI-007, a first in class investigational new drug for the treatment of schizophrenia : phase 2 clinical trial efficacy and secondary analysis. 15 th International Congress on Schizophrenia Resarch (INOSR). Abstract #2191190.

 

Une hypothèse qui prend corps (calleux) pour la schizophrénie

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Décrit en 1543 par Vésale comme « un lien entre les deux moitiés du cerveau en continuité avec leur substance blanche », puis considéré au XVIIIe siècle par La Peyronie comme « le siège de l’âme » au titre de « la structure cérébrale la plus interconnectée », le corps calleux est reconnu désormais pour son « rôle capital dans les liaisons entre les hémisphères cérébraux. » À ce titre, expliquent des chercheurs du département de neuropsychiatrie de l’Université de Melbourne (Australie), l’examen du corps calleux [1] représente une « fenêtre » pour saisir les perturbations affectant le cortex cérébral dans certains troubles. Une meilleure compréhension des changements sous-jacents dans les maladies psychiatriques peut résulter de l’examen de la structure du corps calleux (comparativement à celle des régions corticales dont il assure l’interconnexion) et de la combinaison de l’évaluation volumétrique avec l’analyse microstructurale.

Les connaissances sur le corps calleux ont progressé grâce aux avancées récentes de l’imagerie cérébrale (en particulier la tractographie et l’imagerie du tenseur de diffusion) qui suggèrent que certaines différences de conformation du corps calleux (observées notamment dans la schizophrénie) seraient liées à des altérations microstructurales de la substance blanche, à des anomalies de la myélinisation, et à des modifications de la structure ou du fonctionnement des axones. Les auteurs notent que le corps calleux constitue « un candidat intéressant pour la neuro-imagerie » car il est « facilement segmenté, peut être analysé en deux ou en trois dimensions, et que ses caractéristiques se prêtent à des mesures variées. » En outre, son degré de connexité avec plusieurs parties du cerveau permet son utilisation éventuelle comme un marqueur de changements pouvant affecter à la fois la matière blanche et la matière grise.

Les recherches futures devront se focaliser sur les relations du corps calleux avec l’ensemble du cerveau, tant du point de vue structurel que fonctionnel. Nous ne répondrons pas à la question de La Peyronie, se demandant jadis si cette structure cérébrale abrite l’âme, mais nous pourrons peut-être déterminer si l’implication du corps calleux dans la schizophrénie le concerne directement à titre de « siège de la maladie, ou d’un simple reflet. »

Dr Alain Cohen

 

 

Quels facteurs de risque génétiques pour la schizophrénie ?

Deux études de séquençage génétique ont montré que plusieurs centaines de gènes peuvent être impliqués dans le risque de développer cette maladie.

Guillaume Jacquemont

lire la suite : suivre ce lien.

http://www.pourlascience.fr/ewb_pages/a/actu-quels-facteurs-de-risque-genetiques-pour-la-schizophrenie-32581.php

 

Ajouter un additif au traitement de la schizophrénie ?

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Outre l’hyperactivité dopaminergique, un hypofonctionnement des récepteurs NMDA [N-méthyl-D-aspartate)[1] joue un rôle important dans la physiopathologie de la schizophrénie. Aussi l’amélioration de ce type de neurotransmission NMDA est-elle considérée comme une possible innovation thérapeutique. À ce jour, divers essais dans cette voie ont montré une efficacité certaine, mais limitée, sur les symptômes positifs et négatifs, comme dans le domaine cognitif.

Pour renforcer la fonction NMDA, une autre méthode consiste à élever les niveaux d’acides D-aminés[2] en bloquant leur métabolisme. Le benzoate de sodium (essentiellement utilisé comme conservateur alimentaire) est justement un inhibiteur de l’oxydase d’acide D-aminé récemment testé dans un essai contrôlé (en double insu contre placebo) dans deux centres médicaux de Taiwan, sur 52 patients avec schizophrénie chronique, déjà stabilisés avec des neuroleptiques depuis au moins 3 mois.

Cette étude visait à vérifier l’innocuité et l’efficacité de ce nouveau médicament, proposé comme adjuvant dans cette psychose. Ce traitement (ou le placebo) a été proposé à la posologie de 1 gramme/jour pendant six semaines et son incidence (bénéfice clinique, fonctions cognitives, éventuels effets indésirables) a été évaluée régulièrement (deux fois par semaine), notamment par les scores à l’échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)[3].

On constate que ce traitement adjuvant par le benzoate de sodium entraîne « une amélioration de 21 % au score total de l’échelle PANSS » et des effets importants sur certaines sous-échelles (évaluation des symptômes négatifs, évaluation du fonctionnement global, échelle de qualité de la vie, impression clinique globale). Cette amélioration est également sensible dans les subtests de neurocognition (comme la vitesse de traitement de l’information et l’apprentissage visuel). La tolérance du produit s’est révélée « bonne, sans effets adverses marqués. »

Il ne s’agit certes que d’une étude « préliminaire », mais les auteurs jugent ses résultats « prometteurs » et estiment qu’une telle inhibition de l’oxydase d’acide D-aminé pourrait constituer une « nouvelle approche pour développer de nouveaux médicaments contre la schizophrénie. »

[1] http://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9cepteur_NMDA
[2] Dans la projection de Fisher, la forme L ou D se réfère à la position de l’avant-dernier groupe amino : cf.http://as.vanderbilt.edu/chemistry/Rizzo/Chem220b/Fischer.pdf
[3] http://schizophrenies.fr/PDF/echelle-PANSS-POSITIVE-AND-NEGATIVE-SYNDROME-SCALE.pdf

Dr Alain Cohen