Dans le traitement de la maladie bipolaire…

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le lithium tire encore son épingle du jeu !

Les automutilations sont une cause majeure de morbidité en cas de troubles bipolaires (BPD). Le risque de suicide est aussi considérablement accru. De fait, le risque annuel de passage à l’acte est, environ, 10 fois plus élevé que dans la population générale et celui de suicide, vie entière, 15 fois plus grand. Plusieurs essais cliniques randomisés ont fait la preuve que des drogues telles que le lithium, le valproate de sodium, l’olanzapine ou le fumarate de quetiapine stabilisaient l’humeur. Une méta-analyse regroupant 48 publications a suggéré que le taux de suicide était moindre sous lithium, sans différence décelable dans le taux d’automutilations. Il existe, dans la littérature médicale, des données éparses portant sur le risque d’automutilation sous traitement antipsychotique, sans, globalement de différences notables entre olanzapine et quetiapine mais, avec, en règle, un taux de suicide plus élevé avec les antipsychotiques de deuxième génération qu’avec le lithium ou le valproate. Quant au taux de blessures involontaires dans les BPD, il a été très peu étudié. Il serait environ 6 fois plus important que celui observé dans la population générale. Plusieurs mécanismes pourraient rendre compte de la supériorité du lithium dans les conduites suicidaires : réduction du nombre de rechutes dépressives lors des BPD, effet spécifique médié par la sérotonine diminuant les comportements agressifs et à risque, nécessité d’une surveillance rapprochée pouvant servir de support psychosocial.

Etude sur plus de 14 000 patients bipolaires

Un travail récent de J F Hayes, paru dans le JAMA Psychiatry, a comparé les taux d’automutilations, de blessures involontaires et de suicides chez des patients bipolaires chez qui avait été prescrit un traitement de maintenance par lithium, valproate, olanzapine ou quetiapine.  A été pris pour base l’étude de données issues des dossiers de santé électroniques d’une partie représentative de la population du Royaume-Uni, données recueillies entre le 1er janvier 1995 et le 31 Décembre 2013. Tous les individus âgés d’au moins 16 ans, bipolaires et recevant une prescription médicamenteuse d’un des 4 médicaments pendant une durée d’au moins 28 jours ont été inclus dans une cohorte longitudinale jusqu’au 31 Décembre 2013, en dehors des patients déjà traités ou chez qui un diagnostic de schizophrénie ou de troubles schizo affectif a été porté secondairement. Le critère principal d’évaluation a porté sur le nombre d’automutilations notifiées par les services d’urgence ou les médecins généralistes durant la période d’exposition médicamenteuse et les 3 mois suivants. Etaient inclus les empoisonnements volontaires, les comportements intentionnels auto dangereux et les blessures volontaires dont l’intention restait mal précisée. Les critères secondaires ont été les blessures involontaires, telles les chutes ou les accidents d’automobile et le taux de suicide. Les auteurs du travail ont mis au point, par méthode de régression logistique multinomiale, des scores de propension (PS) ajusté et apparié avec le lithium, avec intégration de multiples covariables : âge, date de début des traitements, origine ethnique, co morbidités, alcoolisme, toxicomanie ou tabagisme, indice de masse corporelle, symptomatologie anxieuse ou dépressive…

Sur 14 396 patients avec BPD, 6 671 ont été inclus dans la cohorte prospective ; 2 148 prenaient régulièrement du lithium, 1 670 du valproate, 1 477 de l’olanzapine et 1 316 de la quetiapine. La durée des prises de médicaments variait de 28 jours à plus de 17 ans.

Les patients sous lithium étaient, dans l’ensemble, plus âgés ; ils avaient moins d’antécédents dépressifs, anxieux ou de gestes d’automutilation antérieurs. Point notable, ils n’ont pas eu, durant le suivi, plus de contacts avec leur médecin.

Moins d’automutilations sous lithium

Le taux d’automutilations rapporté en soins primaires est de 340 (intervalle de confiance, IC, à 95 % : 313- 370) pour 10 000 personnes- années de risque (PYAR). En analyse non ajustée, ce taux est réduit sous lithium, comparativement à ceux sous valproate, olanzapine ou quetiapine.  Il se situe à 205 (IC : 175- 241) /10 000 PYAR sous lithium vs 392 (IC : 334- 460) sous valproate, 409 (IC : 345- 483) sous olanzapine et 582 (IC : 489- 692) sous quetiapine.

Le taux de blessures involontaires est de 610 /10 000 PYAR (IC : 579- 650). Après calcul du PS ajusté, comparativement avec le lithium, il est plus élevé avec le valproate (Hazard Ratio [HR] : 1,32 ; IC : 1,10- 1,58), la quetiapine (HR : 1,34 ; CI : 1,07- 1,69) mais semblable pour l’olanzapine.

Le taux de suicide est de 14/10 000 PYAR (IC : 9-21) pour l’ensemble de la population étudiée. Il paraît plus bas sous lithium mais sans significativité de par le faible nombre de cas observés.

Cette étude longitudinale, à priori la plus importante de la littérature retrouve donc un taux plus élevé d’automutilations en cas de traitement par valproate, olanzapine ou quetiapine que sous lithium, sans différence significative pour les 3 premières molécules entre elles. Cette augmentation reste manifeste après PS ajusté ou apparié au lithium. Ce travail fait apparaître également une baisse du taux de blessures involontaires avec le lithium mais ne peut mettre en évidence de différence des taux de suicides, du fait du faible nombre de cas rapporté durant le suivi. Ce taux plus faible d’auto blessures volontaires pourrait être le fait d’une meilleure stabilisation de l’humeur avec le lithium, d’où une diminution des comportements agressifs et des prises de risque. Il en irait de même dans le cas des blessures involontaires.

Ce travail a des points forts mais aussi quelques limites. Il a concerné un échantillon important, national et représentatif de la population UK. Il a été basé sur des données fiables, issues de dossiers électroniques. A l’inverse, ce mode de recueil a pu laisser échapper des cas non signalés ou non traités.  Le taux de suicide observé durant le suivi a été bas, rendant difficile la mise en évidence de différences significatives entre les différentes molécules. L’exposition médicamenteuse retenue dans l’analyse a pu, peu ou prou, différer de l’usage propre qu’en faisaient les patients. Les sujets sous lithium étaient, dans l’ensemble, plus âgés. Enfin, des co variables potentiellement importantes telles que le niveau éducationnel ou socio- économique n’ont pas été prises en compte.

En conclusion, de cette étude longitudinale représentative de la population générale UK, il ressort que les malades atteints de BPD sous traitement par lithium présentent un taux plus faible d’automutilations et de blessures involontaires, comparativement à d’autres médicaments. Ces résultats confirment ceux d’études antérieures, en règle observationnelles et limitées. Ils renforcent l’hypothèse que le lithium agit favorablement en diminuant les tendances agressives, en sus de son action stabilisante sur l’humeur.

Dr Pierre Margent