Nouveaux regards sur la schizophrénie

Origine: Journal Le Monde

Une approche inédite, qui, même si certaines pistes ne sont encore que des hypothèses, donne un nouveau souffle à la recherche dans ce domaine.

Nouveaux regards sur la schizophrénie
Pourra-t-on un jour prévenir la schizophrénie ? « Il y a vingt ans, c’était inenvisageable. Aujourd’hui, c’est un objectif atteignable, assure le professeur Marie-Odile Krebs, chef de service à l’hôpital
Sainte-Anne (Paris), qui préside l’Institut de psychiatrie, incluant vingt et une équipes françaises. Nous pouvons maintenant proposer des prises en charge précoces, avant même le premier épisode
psychotique, ce qui réduit sensiblement le risque de basculer dans une schizophrénie. Et l’enjeu pour l’avenir est de pouvoir repérer les individus vulnérables, pour s’inscrire encore plus dans des
démarches de prévention. »
Avec une équipe internationale, la professeure Krebs vient de montrer que 80 à 90 % des personnes dites à « ultra-haut risque » qui feront un épisode psychotique dans l’année peuvent être
identifiées par un panel de 22 biomarqueurs sanguins. Il s’agit de molécules impliquées dans la réponse inflammatoire et immunitaire, de facteurs hormonaux et de facteurs de croissance, selon
l’étude à paraître dans la revue Translational Psychiatry.
Approche inédite
Prédire la survenue d’une schizophrénie par une simple prise de sang ? L’approche est inédite.
Jusqu’ici, les critères sont uniquement cliniques. « Il s’agit d’adolescents ou de jeunes adultes avec des symptômes d’abord peu spécifiques : troubles anxio-dépressifs, repli sur soi, baisse des
performances scolaires, abus de substances telles que le cannabis, puis plus spécifiques comme des distorsions perceptuelles, des idées fixes…, détaille Marie-Odile Krebs. Ces signes appelés « prodromiques » sont associés à un risque de 36 % de déclarer une schizophrénie dans les trois ans. Mais les travaux menés en Australie par Patrick McGorry à partir des années 1990 ont montré que, en prenant en charge ces jeunes, le taux de conversion passe à 10-15 %. » Les interventions précoces consistent principalement en des thérapies comportementales et cognitives, des méthodes de psycho-éducation, et une prise en charge des troubles associés : dépression, addiction… Les antipsychotiques ne sont en principe pas utilisés à ce stade. « Nous venons de débuter une étude pour évaluer les effets de techniques de gestion du stress chez des patients à ultra-haut risque de psychose », précise Mme Krebs.
Certes, ces stratégies d’intervention précoce sont peu développées en France, et l’ampleur de leur bénéfice reste même discutée, mais elles sont un bel exemple du vent nouveau qui souffle sur la
recherche et la prise en charge de la schizophrénie. Une bouffée d’air d’autant plus réjouissante que cette maladie, qui touche presque 1 % de la population, n’a longtemps guère bénéficié des progrès de la science.
Cette maladie fait toujours peur
Depuis les médicaments antipsychotiques, dont la deuxième génération est arrivée dans les années 1990, aucune molécule innovante n’a vu le jour. Or, si ces traitements luttent efficacement contre des symptômes de la maladie (délires, hallucinations…), leur effet reste modeste sur certains autres symptômes, comme l’absence de motivation et le retrait social, et les troubles cognitifs.
Dans le public, la schizophrénie fait toujours peur. Même associée à des personnalités de génie, comme le Prix Nobel d’économie John Nash (décédé le 23 mai à 86 ans), elle reste l’emblème de la
folie avec délires, violences… Le préjugé schizophrène = meurtrier, bien que démonté par de nombreuses études scientifiques, a toujours la vie dure. En pratique, la maladie se caractérise par des crises avec une forte anxiété, des idées bizarres ou délirantes et/ou des hallucinations. En dehors de ces périodes aiguës, il existe des signes plus permanents, telles que de grandes difficultés à s’organiser dans la vie quotidienne, souvent perçues, à tort, comme une paresse
pathologique.
Mais le regard devrait évoluer très vite. En quelques années, les chercheurs ont beaucoup appris sur cette maladie, qui apparaît désormais comme un dysfonctionnement de la connectivité
cérébrale, avec des formes intermédiaires liées à d’autres troubles neuropsychiatriques : maladie bipolaire, autisme…

Plus de 100 gènes impliqués
Comme de nombreuses pathologies chroniques, la schizophrénie résulte de la combinaison de nombreux facteurs, génétiques – plus de 100 gènes sont déjà impliqués – et environnementaux
(inflammatoires, infectieux, toxiques…).
« La schizophrénie, c’est comme un infarctus du myocarde, cela regroupe des pathologies de mécanismes différents qui aboutissent à un tableau clinique commun. Et comme dans l’infarctus, on
espère pouvoir prévenir les récidives, voire éviter l’accident », synthétise Guillaume Fond, médecin à l’hôpital Henri-Mondor (Créteil, AP-HP) et chercheur Inserm.
En analysant une cinquantaine d’études, ce jeune chercheur – qui coordonne un réseau de dix centres experts consacrés à la schizophrénie, avec le professeur Pierre-Michel Llorca, sous l’égide
de la Fondation FondaMental – (http://www.fondation fondamental.org/) vient de confirmer les liens entre une infection parasitaire, la toxoplasmose, et des troubles psychiatriques. « Le toxoplasme est deux à trois fois plus fréquent chez les personnes atteintes de schizophrénie, de troubles bipolaires ou de troubles obsessionnels compulsifs, que dans la population générale », souligne le docteur Fond.
Selon lui, jusqu’à un tiers des cas de schizophrénie pourraient être imputables à cette infection parasitaire, transmise par de la viande peu cuite, des crudités mal lavées, certains fromages et
parfois les chats. « Ces données nous semblent suffisantes pour réaliser un dépistage systématique de la toxoplasmose chez nos patients schizophrènes. Et nous allons conduire une étude pour savoir si certains antipsychotiques, qui ont une action antitoxoplasmique in vitro, pourraient être utiles en cas de sérologie positive », dit-il.
Une inflammation chronique
L’association est plausible. Lors d’une infection par la toxoplasmose, des parasites peuvent s’enkyster au niveau cérébral, en particulier au niveau du circuit dopaminergique, ce qui induirait une inflammation chronique, favorisant la survenue de troubles psychiatriques chez des sujets disposés. Dans le même esprit, Guillaume Fond cherche à identifier les biomarqueurs prédictifs d’une rechute de schizophrénie et de la réponse au traitement sur une cohorte de 400 patients (*).
« Nous constituons des biobanques avec de l’ADN, de l’ARN, des dosages immunologiques… », liste-t-il.
En collaboration avec l’association Unafam, le professeur Bruno Falissard (unité Inserm santé mentale et santé publique) coordonne de son côté une étude sur les symptômes précurseurs de schizophrénie et maladie bipolaire. « L’originalité, c’est de donner la parole aux parents des patients pour savoir comment ils ont vu les signes avant-coureurs, ce n’est pas médicocentré ! », souligne-t-il. Se montrant toutefois réservé sur les stratégies de détection précoce de la schizophrénie : « Comme pour l’autisme, il peut y avoir des effets secondaires au dépistage, pour le patient et sa famille. »
Du côté thérapeutique, les techniques de psycho-éducation ont le vent en poupe. Ainsi de la remédiation cognitive, dont le principe est de réhabiliter des fonctions cognitives altérées : mémoire,
attention, organisation, interactions sociales… dans un but de réinsertion professionnelle ou sociale.
« Des déficits cognitifs sont présents chez plus de 80 % des patients souffrant de schizophrénie, avant même que la maladie se déclare. C’est une atteinte à leur qualité de vie, une vraie souffrance », souligne la docteure Isabelle Amado (hôpital Sainte-Anne), dont l’équipe est l’une des plus à la pointe dans ce domaine.
Comme une préparation à une compétition
Récompensé en 2014 aux Etats-Unis, le modèle mis au point par cette psychiatre est désormais appliqué dans tous les centres publics de l’Etat de New York, et commence à essaimer en France.
« Certains de ces outils existent depuis vingt ans, mais ils n’étaient pas utilisés comme il aurait fallu.
Ce que nous avons montré, c’est que, pour une efficacité optimale, il faut un terreau parfait, c’està- dire que les patients soient bien stabilisés sur le plan médical », insiste la docteure Amado. Après
une évaluation complète, le programme dure trois mois avec un objectif précis, un peu comme une préparation à une compétition sportive, puis se prolonge par le projet de réinsertion.
Cet accompagnement personnalisé, pratiqué en individuel ou en groupe, fait appel à plusieurs méthodes, utilisant papier, crayon ou réalité virtuelle. L’équipe de Sainte-Anne utilise un parcours autour de l’hôpital où les patients doivent mener à bien un certain nombre de tâches : faire des achats, chercher des informations… Le centre utilise aussi un logiciel reproduisant une ville imaginaire. « Les premiers résultats montrent une amélioration de l’attention, de la sensation de bien-être physique et de la qualité des interactions sociales », se réjouit la psychiatre, qui raconte aussi de belles histoires de patients que ces thérapies ont aidé à se rééquilibrer. « L’objectif est de passer d’un parcours de soins à un parcours de vie », dit-elle.
Les progrès sont aussi palpables dans le domaine des modèles animaux. « Depuis cinq ans, les chercheurs fondamentaux font leur autocritique, car plus de deux tiers des médicaments efficaces
sur des modèles précliniques n’avaient pas de bénéfice clinique ou se révélaient toxiques chez l’homme. Dès lors, un gros effort a été entrepris pour concevoir des tests comportementaux plus
représentatifs des fonctions cognitives humaines », explique Thérèse Jay (directrice de recherche Inserm, Centre de psychiatrie et neurosciences, Paris).
Des travaux sur un modèle animal
La tâche est cependant ardue. « Des modèles animaux prédictifs et fiables sont indispensables en psychiatrie, mais ils restent difficiles à développer car ce sont des maladies complexes, avec souvent des tableaux borderline, des associations avec d’autres troubles… », poursuit la chercheuse. Il y a quelques années, elle a mis au point un modèle animal de schizophrénie, qui reproduit les anomalies de connectivité de la maladie au niveau du cortex préfrontal et de
l’hippocampe.
L’équipe étudie particulièrement l’influence de facteurs d’environnement comme le stress et le cannabis sur le développement de troubles psychiatriques. En injectant de façon chronique des agonistes cannabinoïdes à des rats adolescents, les chercheurs ont observé des déficits de mémorisation à l’âge adulte. « Ces anomalies ne sont pas retrouvées quand les injections de
cannabis sont réalisées à l’âge adulte, ce qui confirme que l’adolescence est la période la plus sensible vis-à-vis de cette drogue », insiste Thérèse Jay. Plus inquiétant encore, l’exploration du
cerveau des jeunes rats exposés au cannabis a permis de constater « une diminution des épines dendritiques (les zones de contact synaptique) et une plasticité cérébrale fortement ébranlée au
niveau du cortex préfrontal, des atteintes également décrites chez les malades schizophrènes ».
Le neuropharmacologue Corentin Le Magueresse (Inserm, Institut du Fer à Moulin, Paris) explore un autre modèle innovant. En mimant une infection virale peu après la naissance chez des souris, il a reproduit les pertes de synapses et l’activation de la microglie (population de cellules cérébrales impliquées dans les défenses immunitaires) décrites dans la schizophrénie. « La prochaine étape
sera de démontrer que c’est l’activation de la microglie qui induit la perte de synapses. Pour cela, on va réduire l’activité microgliale avec de la minocycline, un antibiotique, et regarder si cela restaure
les pertes synaptiques », détaille le chercheur. Selon lui, la recherche fondamentale sur la schizophrénie pourrait aussi bientôt passer par des modèles cellulaires, obtenus à partir de cellules
souches IPS. « L’intérêt est de pouvoir travailler avec les neurones d’un patient, dérivés à partir de cellules de peau. Mais ces modèles ne sont pas parfaits, car ils ne restituent pas la complexité des
réseaux de neurones. »

Par Sandrine Cabut

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