Prévention de la schizophrénie chez les sujets à risque

medcsape franceGreenville, Etats-Unis Des chercheurs new-yorkais viennent de découvrir que l’excès du neurotransmetteur glutamate pourrait provoquer une transition vers la schizophrénie chez les personnes à risque de troubles psychotiques [1]. Un pas en avant dans la compréhension de la maladie qui pourrait permettre de diagnostiquer et de traiter les patients plus tôt.

A partir d’études alliant clinique et imagerie chez la souris et chez l’homme, le Dr Scott A. Small et coll. (Columbia Medical Center, New York, Etats-Unis) ont montré qu’un hypermétabolisme dans la région CA1 de l’hippocampe prédit son atrophie. Or, l’atrophie est un phénomène qui survient lors de la progression de la psychose.

« Ces études suggèrent que dans la schizophrénie et les troubles psychotiques associés, l’hypermétabolisme survient avant l’atrophie, qu’ils sont liés de façon mécanique et que […] le mécanisme commun est l’augmentation extracellulaire du glutamate », a indiqué le Dr Scott Small.

L’étude a été publiée dans le numéro d’avril de la revue Neuron.

Un hypermétabolisme prédictif de l’atrophie de l’hippocampe et de la psychose

D’après la littérature, la schizophrénie et les troubles psychotiques associés sont caractérisés par une atrophie et un hypermétabolisme anormal au niveau de l’hippocampe.

En outre, des études de neuro-imagerie récentes ont montré que la région CA1 et le subiculum de l’hippocampe « sont affectés de façon différentielle dans la schizophrénie en termes de volume, de forme et de mesures métaboliques. »

Restait à découvrir si l’hypermétabolisme et l’atrophie de l’hippocampe étaient liés et par quel mécanisme commun.

Pour tenter d’y voir plus clair, grâce à l’IRM, le Dr Small et coll. ont cartographié les fluctuations du métabolisme et déterminé l’atrophie de l’hippocampe chez des souris et des hommes.

Le volet clinique de l’étude a inclus 25 participants à haut risque de progresser vers une schizophrénie. L’ensemble des sujets souffraient de symptômes psychotiques prodromes (d’après la littérature, environ 30% progressent vers la schizophrénie). Les participants ont eu une IRM de leur hippocampe antérieur à l’entrée dans l’étude, ont été suivis cliniquement et ont subi une deuxième IRM en moyenne 2,4 ans plus tard.

Sur les 25 participants, 80% (20) ont eu une seconde imagerie et un suivi clinique mais aucun patient n’a été perdu de vue en termes de suivi clinique.

Au cours de l’étude, 10 des 25 patients ont progressé vers une psychose.

Au final, les sujets devenus psychotiques avaient un hypermétabolisme dans la région CA1 de l’hippocampe à l’entrée dans l’étude qui s’étendait ensuite au subiculum. Ces deux anomalies étaient prédictives de l’atrophie de l’hippocampe qui survenait lors du développement de la schizophrénie.

Glutamate : la clé du problème?

Pour tenter de comprendre le mécanisme sous-jacent l’hypermétabolisme et l’atrophie de l’hippocampe, les chercheurs ont recréé des conditions de psychose aiguë chez des souris avec de la kétamine.

La kétamine, a expliqué le Pr Holly Moore, investigateur de l’étude, est connue pour induire des psychoses et pour augmenter les taux de glutamate dans le cerveau. Mais, jusqu’ici, son effet sur l’hippocampe n’était pas connu.

Les chercheurs ont montré que lorsque l’activité du glutamate augmentait via l’administration de kétamine, l’hippocampe des souris devenait hypermétabolique. En outre, si le glutamate augmentait de façon répétée, l’hippocampe devenait atrophique, comme chez l’homme.

« Ce que le modèle de la souris nous a montré, c’est qu’il existe une association très claire entre l’excès de glutamate extra-cellulaire et l’hypermétabolisme de l’hippocampe, en particulier dans la région CA1 et le subiculum, les aires les plus affectées dans la schizophrénie…Cela nous a aussi montré que si vous contrez l’excès de glutamate…vous prévenez l’atrophie », a ajouté le Dr Moore.

Prévenir la psychose ?

Réguler le glutamate par des médicaments comme la gabapentine, la lamotrigine ou des agents expérimentaux comme le LY404309 chez des individus à haut risque ou à des stades précoces de la maladie pourrait donc s’avérer efficace, suggèrent les auteurs.

En théorie, il serait possible d’identifier les anomalies du métabolisme du glutamate grâce à l’imagerie chez les individus à haut risque ou à des stades précoces de la maladie. Réduire les taux de glutamate des patients schizophrène a déjà été tenté sans succès à des stades avancés de la maladie.

« Une intervention précoce pourrait prévenir les effets invalidants de la schizophrénie, et améliorer la guérison de l’une des maladies psychiatrique humaine les plus coûteuses », a indiqué le Dr Jeffrey Lieberman, l’un des auteurs, dans un communiqué.

Dans un éditorial accompagnant l’article, le Pr Bita Moghaddam (neuroscience, université de Pittsburg, Etats-Unis) note lui aussi que si l’abaissement du glutamate n’est pas utile chez les patients malades chroniques, « il pourrait s’agir d’une approche intéressante comme stratégie de prévention chez les individus à haut risque de schizophrénie. »

Ce sujet a fait l’objet d’une publication dans Medscape.com

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