Age du père, mutations spontanées et risque accru de troubles autistiques et de schizophrénie

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Les mutations génétiques spontanées, ou mutations de novo, sont d’une importance primordiale dans l’évolution, constituant la principale source de diversité génétique. Elles sont relativement rares et leur étude à l’échelle du génome entier est limitée. Alors qu’elles peuvent avoir une responsabilité dans certaines pathologies.

Se focalisant sur les polymorphismes d’un seul nucléotide, une équipe islandaise vient de publier les résultats des séquençages génome entier de 78 trios parents–enfants (219 individus ; 5 cas incluent 1 petit-enfant). Vingt et un des enfants sont schizophrènes et 42 sont atteints de troubles autistiques. Les génomes d’une population de 1 859 Islandais sont séquencés pour comparaison.
Augustine Kong et ses collègues observent que les pères sont à l’origine de 3,9 fois plus de mutations spontanées chez les enfants que les mères et la différence est encore plus importante en ce qui concerne la variance de leur distribution (X 8 chez les pères). De façon intéressante, le nombre de ces mutations spontanées augmente avec l’âge du père à la conception de l’enfant, avec pour chaque année supplémentaire, 2,01 mutations spontanées de plus chez l’enfant. Selon un modèle mathématique, le taux de mutations dues à la mère est constant, par contre il augmente de façon exponentielle avec l’âge paternel selon un taux estimé à 4,28 % par an, ce qui correspond à un doublement tous les 16,5 ans et à une multiplication par 8 en 50 ans.

Des études épidémiologiques ont établi un lien entre l’âge du père à la conception et le risque de schizophrénie et l’autisme, et d’autres travaux ont relié les mutations de novo à ces maladies. Par exemple un rôle causal de telles mutations a été démontré récemment dans l’autisme. Pour les auteurs, l’ensemble des observations souligne l’importance de l’âge du père dans le risque pour sa descendance de développer des troubles autistiques.

Si chaque cas non familial d’autisme ou de schizophrénie est causé par une seule mutation et qu’il n’y a pas d’autre facteur systématique qui influe sur le nombre de mutations (ou que leur contribution est très faible) le risque pour un individu d’être un cas est essentiellement proportionnel au nombre de mutations dont il est porteur, ainsi une personne qui porte 120 mutations a 3 fois plus de risque d’être un cas qu’une qui en porte 40.

Alexey Kondrashov (Université du Michigan) indique dans un commentaire que l’étude de Kong est la plus vaste de cette sorte jamais réalisée. D’après les données, le génome d’un nouveau-né contient en moyenne 60 mutations spontanées ; 10 % des mutations ponctuelles étant délétères chez l’homme les résultats islandais suggèrent qu’un nouveau-né est porteur en moyenne de 6 nouvelles mutations délétères. Et ce nombre dépend fortement de l’âge du père lors de la conception. Alors qu’un homme de 20 ans transmet en moyenne environ 25 mutations à son enfant, ce nombre est d’environ 65 pour un père de 40 ans. En comparaison, 15 mutations de novo seulement sont dues à la mère, quel que soit son âge.

Au final, une analyse complète des mutations spontanées chez l’homme a révélé une forte influence de l’âge paternel, ce qui suggère un lien entre le nombre croissant de pères âgés et l’augmentation des troubles tels que l’autisme et la schizophrénie.

Dominique Monnier

Kong A et coll. : Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature. 2012; 488: 471-5. doi: 10.1038/nature11396. Kondrashov A et coll. : The rate of human mutation. Nature. 2012; 488: 467-8. doi: 10.1038/488467a.

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